Sebelum dilantik menjadi Menteri Sosial seperti saat ini, Saifullah Yusuf ternyata sudah pernah menjabat sebagai menteri. Pada masa pemerintahan Presiden SBY Gus Ipul ditunjuk menjadi Menteri Negara Pembangunan Daerah Tertinggal periode 2004 hingga 2009.

Pada waktu yang bersamaan, Gus Ipul juga mengalami konflik internal dalam PKB dan berujung pencopotan jabatan sebagai Sekjen PKB. Karena konflik tersebut jabatannya sebagai menteri negara digantikan oleh Muhammad Lukman Edy.

Selain itu, Gus Ipul juga terpilih menjadi Wakil Gubernur Jawa Timur dengan mendampingi Soekarwo di tahun 2009. Kemudian pada Pilgub Jatim 2013 dia bersama Soekarwo juga kembali terpilih hingga tahun 2019.

Setelah tidak menjabat lagi jadi Wakil Gubernur, Gus Ipul kemudian terpilih jadi Wali Kota Pasuruan sejak tahun 2021. Sementara kini dia terpilih jadi Menteri Sosial Indonesia untuk menggantikan Tri Rismaharini.